双相障碍的治疗本身即颇有难度，妊娠期双相障碍的管理更是棘手：围产期内双相障碍复发的风险显著升高，而药物造成不良妊娠转归的个案也时有报告。临床须充分权衡药物副作用及不治疗对母子的风险，简单的“一刀切”（如一律停药或流产）均可引发不良后果。

然而需要指出的是，尽管困难重重，但很多双相障碍患者最终成长为了优秀的母亲。

一项8月7日在线发表于CNS Drugs的综述中，英国卡迪夫大学的两位研究者针对妊娠期双相障碍的管理要点进行了介绍。以下为作者的主要观点：

一组关键数字

 ▶ 双相障碍患者在产后出现严重发作的风险为一般人群的上百倍，包括产后精神病（20–30% vs. 0.1%）；若一级亲属曾有产后精神病史，这一风险可升高至74%。

 ▶ 研究显示，双相障碍围产期发生重性心境事件的风险接近50%，其中近90%发生于产后，近80%发生于产后4周内。

 ▶ 来自丹麦注册研究的数据显示，双相障碍产后复发的风险显著高于产前，再入院率最高的时段为产后10-19天。

 ▶ 正在用药的妊娠期双相障碍患者中，有近四分之一出现心境事件发作，其中41.3%为抑郁发作，38.1%为混合情感状态，11.1%为轻躁狂发作，9.5%为躁狂发作。

孕前咨询

一般人群50%的妊娠为计划外，20-34岁女性可达62.4%。对于重性精神障碍患者而言，尤其是考虑到双相障碍的脱抑制及物质滥用症状，这一比例可能更高，研究数据为78%。胎儿主要器官的发育很可能发生在患者获悉妊娠之前，而胎儿此时已暴露于药物。做好孕前咨询有助于减少此类事件的发生。

孕前咨询的意义不仅仅在于咨询。把握好这一机遇，患者即可拥有足够的时间在受孕前调整用药；改善精神及躯体健康状况，包括完善产前检查、戒烟、减少酒精及咖啡因的摄入、减重等；接受疾病宣教，包括药物治疗的必要性等。上述因素有望改善母子的总体转归。

基本原则

在双相障碍患者备孕的同时，医务工作者也需考虑诸多因素，如：

1. 现有研究几乎完全针对双相 I 型，针对双相 II 型的证据相当有限。

2. 妊娠期用药的安全性仍存在很大的不确定性，各类研究存在方法学的局限性，最后往往还得靠“赌”，而患者对这一说法也难以放心。

3. 孕妇的个人情况千差万别，需个体化评估。例如同为二胎孕妇，若此前仅在上一次产后发作，则本次产前可能相对平稳；若此前在围产期外的时间段也有发作，则其产前的风险也较高。

4. 很多孕妇倾向于暂时停药，但不治疗的风险可能远远高于药物所带来的风险，波及孕妇本人及胎儿/婴儿，甚至造成自杀等恶果。

5. 所有医务工作者均应充分认识到复发风险及产后精神病起病的急骤性，并为患者提供必要的支持，如在产后早期尽可能保障患者的睡眠，而不应停留在认知层面。

6. 以英国市场为例，目前尚无一种药物获批专门用于妊娠期女性。在此种情况下，医生应完善各种记录，如与患者的沟通过程，考虑使用风险较低的药物；应避免多药联用；妊娠期内的换药可造成进一步的药物暴露，需高度慎重；不应骤停药物，否则可能升高复发风险。

哪些药物可以一用？

▲ 抗精神病药

对于打算/已经怀孕的女性患者，必须考虑抗精神病药对生育力的影响，以及妊娠期糖尿病和体重增加的风险。第一代抗精神病药及部分第二代药物，如利培酮、舒必利、氨磺必利等可导致高催乳素血症，进而影响受孕几率。奥氮平及氯氮平增加体重的效应较显著，且可能导致新发代谢综合征及胰岛素抵抗。

然而，最重要的可能还是患者对既往用药的应答及副作用史。NICE指南建议，若患者已经在使用抗精神病药，病情稳定，而停药存在复发风险，则应继续使用该药。NICE指南还指出，尽管证据较少，但除非患者明确存在口服药物不依从史，否则原则上应避免使用长效针剂。

针对抗精神病药的致畸性，目前尚不足以得到确切结论。有关新生儿不良转归的证据相对较多，包括早产、低出生体重等，但尚不能确定这些转归是药物、疾病还是其他混杂因素所导致的。另外有很多个案报告称，新生儿在暴露于抗精神病药后出现了“新生儿适应不良综合征”（PNAS），表现为震颤、易激惹、嗜睡等，为自限性；个别情况需留院观察，给予支持治疗。

▲ 锂盐

锂盐是唯一一种研究显示可有效预防围产期双相障碍复发的药物；然而，尽管在精神科已使用超过50年，但其妊娠安全性仍存在疑问，研究众说纷纭。回顾性研究显示，暴露于锂盐后发生心脏畸形的风险显著升高，尤其是Ebstein畸形，个别研究称这一风险可升高400倍；然而，一项纳入385项研究的系统综述及meta分析却显示，即便锂盐有致畸风险，其幅度也很小。

另一方面，锂盐可通过胎盘进入胎儿体内。研究显示，母亲血锂水平/脐带血锂水平=1.05。暴露于血锂的新生儿APGAR评分较低，在医院停留时间更长，中枢神经及神经肌肉并发症的风险更高。与抗精神病药及锂盐相似，锂盐也与PNAS相关。

考虑到上述种种因素，加之分娩前后体液量的骤变，一般建议分娩时停用锂盐，分娩后测定血锂浓度，重新使用孕前剂量。若妊娠期持续使用锂盐，其监测频率应高于非妊娠时。然而，锂盐对于某些患者而言毕竟利大于弊，尤其是既往应答良好或停药后复发者，因此不可因噎废食。

延伸阅读：妊娠期及产后使用锂盐：九条临床建议

▲ 心境稳定剂

大量证据显示，丙戊酸盐、卡马西平及拉莫三嗪可有效预防非妊娠人群的复发。然而，NICE指南建议，由于这些心境稳定剂的致畸风险及对婴儿发育的影响，除非抗精神病药无效，否则不建议使用。

不同心境稳定剂的致畸风险不同。丙戊酸钠的致畸及胎儿不良转归风险最高；例如，暴露于丙戊酸钠的婴儿智商（IQ）较非暴露对照低7-10分，运动、语言、情绪、行为等方面也有受损。NICE指南将其单列出来，建议不应针对育龄期女性使用该药。然而，丙戊酸钠针对其他人群仍有广泛的用武之地。卡马西平也与神经发育迟滞有关，但证据不及丙戊酸钠一致。

相比而言，拉莫三嗪可能是相对安全的选择。然而，妊娠期使用该药必须高度谨慎，若不调整剂量，患者复发的风险很高：由于雌二醇针对特定催化酶的效应，拉莫三嗪在妊娠期内的清除率显著升高；分娩后，拉莫三嗪需要减量，以避免中毒。然而，该药治疗躁狂的证据仍不足；NICE指南建议，该药不应用于急性躁狂患者。

另外，使用该药还存在Stevens-Johnson综合征的风险，这一状况严重时可能致命。该药应严格遵循说明书缓慢滴定。

▲ 抗抑郁药

此类药物用于双相障碍患者本身即存在争议。尽管已有超过60,000例妊娠期暴露于抗抑郁药的个案，但其数据仍难以解读；换言之，研究所发现的致畸风险的小幅升高是否为抗抑郁药自身的问题，目前尚不明确。个别药物存在相对明确的致畸风险，已反映在了FDA的妊娠安全性分级中。

然而，抗抑郁药与PNAS的相关性相对清晰，主要表现为睡眠紊乱、激越、不安、易激惹、喂养不良、体温控制不佳、腹泻、呕吐等，发生率约为30%，为自限性，长期转归良好。新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）虽然少见，但却严重得多；妊娠晚期暴露于抗抑郁药可升高PPHN的风险（1.9/1000 vs. 5.4/1000），伤害需治数为226。

很多研究显示，暴露于SSRIs可能与孤独症谱系障碍发病风险的升高相关；然而，这一风险的升高可能由于母亲的心境障碍更严重，而非药物本身。

总体而言，如果必须用药，可以优先选择SSRIs；具体选择哪种药物可视既往治疗应答及患者个人偏好而定。

延伸阅读：妊娠期抑郁及抗抑郁药安全性

结论

妊娠期双相障碍的管理及药物治疗是精神科最为棘手的问题之一，治疗和不治疗都可能带来严重问题，而母子的安全均须加以考虑。然而，双相障碍终究是一种可治疗的疾病，很多患者最终享受到了当母亲的乐趣。想实现有效及高效的管理，关键步骤包括孕前咨询、患者宣教后的决策制定，以及多学科团队联动。

文献索引：Jones SC, Jones I. Pharmacological Management of Bipolar Disorder in Pregnancy. CNS Drugs. 2017 Aug 7. doi: 10.1007/s40263-017-0452-x. [Epub ahead of print]