脑小血管病（SVD）是老年人常见的神经影像学疾病，并被认为是痴呆、认知功能下降、步态障碍、情绪障碍和卒中的主要血管性因素。但患者的临床症状往往与其脑成像上显示的病变性质和严重程度很不一致，而且这种现象也难以用传统的理论来合理解释。本文基于结构和功能性神经成像的新进展，提供了一个旨在解释SVD临床表现巨大异质性的新框架和新观念。

概述

随着人们预期寿命的增加，与老龄相关的疾病正在对社会和医疗保健系统带来巨大挑战。在全球范围内，目前有超过4000万人患有痴呆症，而这一数字预计每20年还会增加一倍。曾经被认为是无害的脑小血管疾病（SVD）现在被认为是痴呆最重要的血管因素。此外，SVD还导致了20%的缺血性卒中，并与步态障碍和情绪障碍的发生密切相关。

SVD在历史上被认为是一种缓慢进展的疾病，主要累及额叶-皮层下网络，并导致相应的额叶症状，包括思维处理速度和执行功能下降，以及认知功能、运动表现和情绪调节障碍等。

但近年的研究发现，SVD引起的认知症状范围较人们先前所认为的更加多样化，还可能包括语言、记忆、注意力和视觉空间能力方面的缺陷。例如，有病例研究显示，内囊、丘脑部位的孤立腔隙性梗死也能导致患者的急性记忆力减退。而这类症状通常被认为是皮质病变而不是皮层下病变的表现。因此，正确理解SVD对于老化大脑的影响，并理解导致其临床症状巨大变异性的发生机制，具有迫切而重要的临床意义。

SVD的影像学特征

SVD主要影响最小的脑血管，包括穿支动脉、毛细血管和静脉等，其在常规成像技术方面的常见影像学标志物或特征主要包括磁共振成像（MRI）上的白质高信号（WMHs）、腔隙、血管周围间隙扩大、微出血、新近的小皮层下梗死和脑萎缩等。而更先进的成像技术显示，白质微结构破坏和皮质微梗塞也是SVD的影像学标志物之一（图1，图2a）。

脑小血管疾病（SVD）在MRI上的表现（用黄色箭头突出显示）可以有很大差异。本文主要依据神经影像学血管改变报告标准（STRIVE），描述其具体表现。脑SVD的MRI特征详见下图。CSF=脑脊液；DWI=扩散加权成像；FLAIR=流体衰减反转恢复；SWI=敏感性加权成像。

图1 脑SVD的MRI特征

下图a为脑小血管病（SVD）的MRI表现，包括脑白质高强度（WMHs，黄色）、腔隙、血管周间隙扩大、微出血（橙色）、皮质微梗死（蓝色）和脑萎缩。图b为病理学研究显示，潜在疾病严重性和性质不同的SVD病灶在MRI图像上可以有相似的表现（显示为WMHs）。此外，SVD病变可能环绕有半影区（病灶周围较轻的区域）。而当皮质微梗死的半影区重叠时，这些微梗死可能融合为较大的皮质梗死。除了病灶的局部影响外，SVD还存在远隔作用。例如，由腔隙和可能的WMHs所致的白质束（绿色）断裂，可能导致皮层变薄的发生（紫色）。

图c所示，SVD病变可能通过影响网络的节点或者它们之间的联系，而影响网络的结构性（左）和功能性（右）连接。战略性梗死是指可影响富裕俱乐部（红圈）或富裕俱乐部连接（红线）。点线表示受损的连接。图d所示，较大的总脑容量、增加的网络效率，以及代偿性增加的功能性连接，可以使脑损伤得到一定程度的恢复。ACC=前扣带回皮质；dlPFC=背外侧前额叶皮质；PPC=后顶叶皮质；Non-rich club=非富裕俱乐部；Rich club=富裕俱乐部；Rich-club connections=富裕俱乐部连接。

图2 所见未必是所得

脑SVD的不同类型

尽管脑小血管病（SVD）MRI标志物的潜在病理过程尚不完全清楚，但导致实质内和软脑膜血管壁血管结构和功能紊乱的改变是其发病的关键。先前的报告描述了六种类型的SVD。其中最常见的类型包括了一组在年龄和血管危险因素（特别是高血压）影响下，主要累及穿通小动脉的病理改变。其病理特征是小动脉壁增厚(主要因胶原、血浆蛋白和炎性细胞在血管壁中沉积所致)、参与调节动脉压和血流的平滑肌细胞减少，以及血浆蛋白渗漏到血管周围等。

第二常见的SVD类型是脑淀粉样血管病(CAA)。其主要特征是淀粉样蛋白p沉积在大脑皮层和软脑膜的小动脉壁中（偶尔见于毛细血管和小静脉壁中）。其余四种类型的SVD均由较罕见的原因引起，包括遗传，如伴有皮层下梗死和白质脑病的大脑常染色体显性遗传性动脉病（CADASIL）；炎症和免疫介导者；静脉胶原性疾病引起者，以及其他原因所致的SVD（如放射后血管病变）。

脑网络图论的概念

尽管基于常规MRI成像的SVD标记物具有相似表现，但患者的临床症状却可能有极大差异。因而，根据这些标记物无法对患者巨大的症状异质性做出合理解释。而基于结构和功能性神经影像学进展建立起来的脑网络图论理论，则为这种现象的理解和解释，提供了新的框架和思路（图3）。

图3 脑网络图论

这一新理论是将大脑概念化为一个通过连接来实现各脑区之间相互作用的网络（也就是图论）。每个网络通过由边（节点之间的连接）连接起来的节点（脑区）组成。其中的节点是由分区方案（图3中所示的任意方案）来定义的。

脑网络可以利用结构和功能性的神经影像学资料来构建。在结构性成像中，节点A和B之间的连接可以通过扩散张量成像来获取，因而代表了各个节点间的解剖联系。在功能性成像中，节点A和B之间的连接则是基于其在MRI血氧水平依赖时间序列上的相关性来建立的。功能性连接区之间可能有，也可能没有结构方面基础的支撑。具有相关活动的脑区很可能形成一个网络，而且，目前已经认定了多个这样的脑网络，其中包括默认模式网络、背侧注意力网络与额顶叶控制网络等。

脑网络一旦构建完成，就可以对其拓扑结构和性质进行探索。而在脑网络图论中：

➤ 节点度是指连接节点到网络其余部分的连接数（图3中与节点之间的连接以橙色显示，其他连接以蓝色显示）。

➤ 路径长度被定义为两个节点之间连接（橙色连接）的最短距离或最小数目。网络效率与路径长度成反比。由此，网络的整体效率，将取决于所有节点对的平均效率。

➤ 人脑中包括几个核心连接的区域称为核心节点。几个核心节点之间，及其与网络的其余部分之间也高度互联、互通时，就形成所谓的富有俱乐部（rich clubs）。

➤ 富有俱乐部节点之间的连接被称为富有俱乐部连接，其能通过创建较短路径而在信息的整合方面发挥重要作用。

基于脑网络图论理论，SVD临床表现的异质性可通过以下机理来解释：

➤ 常规MRI上可见的SVD标记物仅显示与疾病相关变化的冰山一角。尽管MRI表现相同，SVD病变在病理上是异质的，并且在未知时间的进程中，最初的SVD病变可能通过相关连接演变为一系列的级联事件而影响到远隔区域（图2b）。

➤ SVD病灶可能通过扰乱了脑部结构和功能网络（特别是核心节点或富裕连接）的完整性，而影响到整个脑网络的有效通信。因此，即使是小的SVD病灶也可能导致广泛而不同的临床症状。

➤ 脑储备及其代偿机制可使SVD患者在这些储备或代偿机制耗尽和功能表现下降之前，将认知和运动表现维持在其病前水平。由于不同患者的脑储备和代偿功能有明显不同，其失代偿的速度和方式也有很大差异，所以，其SVD症状也会有显著异质性。

➤ 最后，并存的其他神经退行性病变，也可能影响SVD患者的临床表现，从而加重患者临床症状的差异。

总之，虽然SVD病灶主要发生在皮质下区，但它们会通过脑网络对整个大脑产生影响。因此，SVD是一种局灶性皮质下疾病的临床概念，必须加以重新审视。在MRI上识别SVD标记物之后，临床医生应该意识到，尽管存在局灶性皮层下病变，但患者的整个大脑都会受到其影响。也就是说我们的所见未必是所得（图2），从而对患者的病情和临床表现有更好地理解。

关键要点

➤ 脑小血管病(SVD)的临床症状（无论是性质还是严重程度）具有不能用传统SVD影像学特征来完全解释的显著异质性。

➤ 常规MRI不能捕捉到SVD病变中具有类似外观的异质性表现，而只能显示SVD相关脑损伤的冰山一角。

➤ SVD对脑组织的影响超过了人们通常所认为的局灶性病变，其可能通过诱发一系列的级联事件，而由初始病变区域扩散到远隔脑区，进而造成相应的临床症状。

➤ SVD可扰乱脑网络的结构性和功能性连接功能，从而影响整个脑网络的有效通信。而后者是维持机体正常功能的前提与基础。

➤ 脑的快速恢复功能可通过其储备和代偿机制来防止或减轻SVD所致的临床恶化，这解释了那些存在明显相同SVD病变负担的患者，何以会有不同的临床表现。

➤ 临床上认为绝大多数SVD都是局灶性皮质下疾病的观念需要重新审视。

医脉通编译自：Ter Telgte A,van Leijsen EMC,Wiegertjes K,Klijn CJM,Tuladhar AM,de Leeuw FE. Cerebral small vessel disease: from a focal to a global perspective. Nat Rev Neurol 2018 Jul;14(7):387-398.