帕金森病的非运动症状

帕金森病（PD）的非运动症状几乎涵盖了所有系统，并且多达30多种。这些症状可以大致分为几类：感觉症状、神经精神和认知症状、睡眠异常和自主神经功能障碍。下表列出了具体的PD非运动症状类型。

这些非运动症状有的可以对多巴胺能治疗产生反应，如抑郁症、不宁腿综合征、便秘和疼痛，有的则不能，如冲动控制障碍、水肿和幻视。不过，大多数非运动症状在多巴胺能和非多巴胺能的通路中均有影响。

非运动症状的另一个重要特征是其波动的模式。与运动症状类似，非运动症状也可以随着“开”期和“关”期的波动而变化。据报道，具有波动特点的主要非运动症状包括神经精神症状（如抑郁症和焦虑症）以及自主神经症状，包括低血压、便秘、性功能障碍和膀胱功能障碍。

此外，非运动症状和疾病进展之间也存在一定关系。一些非运动症状会在疾病较晚阶段出现，如痴呆、精神症状、直立性低血压，而其他的非运动症状则在PD运动前期便存在，包括疲劳、疼痛和焦虑。

不过，从诊断和病理生理学的角度来看，更为重要是那些在疾病发病之前几年甚至几十年出现的症状，这些症状包括低血压、快速眼动期（REM）睡眠行为障碍（RBD）、便秘和抑郁，最近的荟萃分析证明，这些症状在患有PD的受试者中比在对照中更普遍。

非运动症状在疾病诊断中的作用

快速眼动期睡眠行为障碍

PBD是一种睡眠障碍，其特征在于患者会把自己的梦境演绎出来，患者的梦通常是不愉快的，并且经常伴随着发声和四肢的突发暴力活动，其明确诊断需要通过多导睡眠图来进行确认。

近年来的研究已经描述了特发性RBD（iRBD）患者具有发展为神经变性病的极高风险，主要是突触核蛋白相关疾病，如PD。有研究者随访了279例iRBD患者，患者从iRBD转变为另一种疾病的比例在三年时为25%，五年时为41%。另有报道称，从iRBD诊断时起，患者发生神经退行性疾病（包括PD）的风险在十年时接近76%，14年为91%。

从病理的角度上看，中枢神经系统中GABA能神经元的破坏可以导致RBD的发生。有研究认为，在多巴胺转运体（DAT）单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中，iRBD患者的发现与PD患者几乎相同；也有研究认为，并不是所有的iRBD患者都会在DAT SPECT上表现出多巴胺能的作用。不过总体来说，据报道，20%～40%的iRBD患者具有异常的DAT成像结果。

嗅觉减退

嗅觉减退被定义为感知或检测气味的能力出现部分缺失。在临床实践中，嗅觉减退通过气味鉴别测试来诊断。类似于iRBD，嗅觉减退也被人们确定为未来发展为神经变性疾病的高风险标志。

在PD方面，PD患者的一级亲属出现嗅觉减退时，其5年PD患病率为12.5%。根据Braak的疾病阶段模型，在PD第一阶段，嗅球中可出现α-突触核蛋白的沉积，这一点也得到了病理研究的证实；功能MRI成像研究也表明，患者与嗅觉相关的脑区活动有所减少。

便秘

PD患者的胃肠蠕动功能受损，导致吞咽困难、胃排空异常和便秘等症状。不过在这些症状之中，只有便秘会先于运动症状出现。据报道，PD患者基于罗马III标准的功能性便秘患病率为27%，而多数研究报道的便秘患病率中位数为40%～50%之间，具体取决于使用的定义和临床工具。

近年来，针对肠道微生物群落和肠-脑轴的研究越来越多。有学者认为，在PD患者中，肠和中枢神经系统之间的生化信号似乎被肠道微生物组织所破坏。与嗅球一样，一些环境因素，如接触农药、重金属中毒、吸烟或咖啡因摄入可能会改变微生物群落的组成，从而增加或降低发生PD的风险。

PD的病理学改变可能在嗅球或肠神经系统中开始，有学者提出，通过结肠活检寻找α-突触核蛋白可能是前驱性PD诊断的可靠生物标志物。然而，最近的研究未能显示PD患者和对照组之间结肠中α-突触核蛋白染色的差异。微生物组织也可能是潜在的生物标志物，不过目前仍然需要更多的研究。

抑郁

帕金森病的神经精神症状谱很广泛，但抑郁是作为先兆症状出现的。据悉，PD患者抑郁患病率在30%～45%之间。根据Braak模型，抑郁症可能是在疾病的第一阶段去甲肾上腺素能和5-羟色胺能缺陷的并发症。

与上文中介绍的其他早期非运动症状不同，抑郁症缺乏临床评估量表以外的客观测量方法。为了将抑郁症作为生物标志物在临床上展开应用，目前仍需要开发其他方法来鉴别这种症状。

早期诊断的可能性

早期诊断的生物标志物

即使PD患者运动前期时非运动症状比健康人群出现得更为频繁，但这些症状也是非特异性的。因此比起单独的某种症状，将这些非运动症状结合起来，更有助于PD的诊断。

有学者评估了患者发生RBD、嗅觉减退、便秘和抑郁的时间关系，最常见的形式是RBD后出现嗅觉减退、嗅觉减退后出现RBD、嗅觉减退后同时出现RBD和便秘；嗅觉功能障碍预示着从iRBD到PD的早期转换。还有研究认为，嗅觉和交感神经功能在PD的早期阶段受损存在相关性，表明交感神经系统的广泛变性与PD运动前期嗅觉退化是同时发生。

国际帕金森病和运动障碍学会最近制定了前驱期PD的研究标准，通过贝叶斯分类模型，得到似然比阈值，将前驱期PD及非前驱期PD的人群进行分类。例如，如果一名50岁患者，没有任何症状标志，发展为PD的概率为0.4%；而如果他已经确诊了RBD、嗅觉减退、抑郁和便秘，他发展为PD的风险将提高到99%。

总之，运动前期的非运动症状不仅在PD中出现频繁，同时也趋向于成组发生，并且对诊断PD具有重要价值。

帕金森病的未来诊断方向

临床上，除非PD患者出现运动症状，否则无法给患者做出PD的诊断。但是基于前文所述的内容，可以认为PD患者，或者至少是运动前期的PD患者，可能会在耳鼻喉科、消化科或精神科首先就诊。至少在理论上，这些专家可以在PD相关典型运动症状出现之前几年甚至几十年，发现具有PD风险的受试者。

一些运动前症状可能并不会被患者自身识别到，据悉，有44%的患者不知道自己的梦境演绎行为，并且主观便秘症状的评估价值远不及结肠通过时间。因此，即使患者就诊的原因与这些运动前症状无关，医生也应当对这些症状保持留意。

有几种临床工具可以协助筛查RBD、嗅觉减退、便秘和抑郁，具体可参见下表。

小结

非运动症状的识别，特别是在运动症状出现之前便存在的非运动症状，可以让PD患者更早地得到诊断。为此，包含不同学科专家的多学科团队是至关重要的。尽管目前还没有已经证实的神经保护治疗方案，但预计在不久的将来，PD运动前期诊断将需要此类临床研究。需要谨记，PD已经不再是一种单纯的脑疾病，而是一种从多系统实体开始的症状多样的疾病。

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医脉通编译自：Rodríguezviolante M, Zerónmartínez R, Cervantesarriaga A, et al. Who Can Diagnose Parkinson's Disease First? Role of Pre-motor Symptoms.[J]. Archives of Medical Research, 2017.