新生儿呼吸窘迫综合征临床诊疗进展

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)系指出生后不久即出现进行性呼吸困难，青紫、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭，主要见于早产儿，尤其是胎龄小于32～33周。其基本特点为发育不成熟肺、肺表面活性物质缺乏而导致的进行性肺泡不张，肺液转运障碍、肺毛细血管-肺泡间高通透性渗出性病变。其病理特征为肺泡壁至终末细支气管壁上附有嗜伊红透明膜，又名肺透明膜病(hyaline miembrane disease，HMD)。

疾病名称    :   新生儿呼吸窘迫综合征

助记码      ：  XSEHXJPZHZ

国际疾病编码：  P22.002

呼吸窘迫综合征MESH主题树

RDS的防治目标是尽早干预，尽可能提高存活率，同时最大程度减少潜在的不良反应。新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)是一种肺功能不全的疾病，自然病程为出生时或出生后短期内发病，生后2 d内进行性加重。RDS临床表现为早期呼吸窘迫，包括紫绀、呻吟、吸气性三凹征和呼吸急促，可进展为呼吸衰竭，血气分析可提示呼吸衰竭严重程度，根据胸部X线片呈典型的磨玻璃样表现和支气管充气征可以确诊。如不及时治疗，可因进行性缺氧和呼吸衰竭而死亡。存活者2～4 d时病情开始逐渐好转。RDS是由于肺表面活性物质缺乏及肺组织结构不成熟所致，主要见于早产儿，但足月儿也可发生。由于预防性使用肺表面活性物质及超早期持续气道正压通气(CPAP)治疗，导致RDS的具体定义更加困难。Vermont Oxford新生儿协作网对新生儿RDS的定义为：吸室内空气时患儿血氧分压(PaO2)<50 mmHg(6.6 kPa)(1 mmHg＝0.133 kPa)，存在中央性紫绀，需吸氧才能维持PaO2>50 mmHg(6.6 kPa)，并伴有典型胸部X线表现。由于早期干预治疗，目前经典型RDS已不多见，但如果根据使用肺表面活性物质进行诊断则存在过度诊断。2010年欧洲新生儿协作网的数据显示RDS发病率在胎龄24～25周早产儿为92%，26～27周为88%，28～29周为76%，30～31周为57%。近年来大型临床试验表明胎龄26～29周患儿接受早期CPAP治疗后，约有50%无需气管插管或肺表面活性物质治疗。

使用超声诊断肺部疾病已成为一个世界范围内的新趋势.超声检查具有诸多优点,无射线损伤,对患儿和操作者均无损害;操作简便,可在床边开展,便于动态观察,适合重症患儿;因其准确性和可靠性高而具有重要实用价值.为便于临床医师更好地借助肺脏超声诊断新生儿呼吸窘迫综合征,现对呼吸窘迫综合征的主要超声影像学特点及检查注意事项等予以介绍,供临床应用中参考.

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是威胁各年龄人群的严重疾病，其诊治一直面临挑战，1994年美欧联席会议标准促进了ARDS临床与研究的进步，但一直存有争议，2011至2012年，欧洲危重症协会发起并制定了ARDS柏林标准。本文简述了从1994年标准到2012年柏林标准的演进过程，包括成功、争议与修订，并对ARDS柏林标准的每一条作了解读，对其在儿科人群中的应用研究作了介绍。

呼吸窘迫综合征(RDS)是由于肺表面活性物质(PS)缺乏及肺结构发育不成熟所致,多见于早产儿,自然病程为生后当时或很快发病,并在生后2 d内进行性恶化,如不及时治疗,因进行性缺氧和呼吸衰竭而死亡,存活者,在生后2～4 d病情开始改善.胎龄越小,RDS发生率越高,2006年Euro NeoStat的数据显示:胎龄23～25周的早产儿RDS发生率为91%,26～27周的早产儿RDS发生率为88%,28～29周的早产儿RDS发生率为74%,30～31周的早产儿RDS发生率为52%.RDS临床表现早期出现呼吸窘迫如紫绀、呻吟、吸凹和呼吸急促,然后进一步发展为呼吸衰竭,血气分析可提示呼吸衰竭的严重性.肺部X线典型表现为毛玻璃样改变和支气管充气征可以确定诊断.Vermont Oxford新生儿协作网对新生儿RDS的定义为:吸空气时PaO2＜50 mm Hg(6.6k Pa)(1 mm Hg=0.133 kPa)、出现中央性紫绀、须吸氧才能维持PaO2＞50 mm Hg(6.6 kPa),同时有典型的X线胸片表现.但值得注意的是,因早期干预,经典的RDS已不多见.

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)是因肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)不足导致的进行性肺不张.NRDS发病除了与胎龄呈负相关外,还受基因和环境因素相互作用的影响.对双胎的研究显示,校正胎龄、出生体重、Apgar评分和母亲疾病等因素后,遗传因素是NRDS发病的独立危险因素[1].目前针对NRDS遗传因素的研究主要集中在寻找特异性目的基因和易感基因,了解由遗传决定的该疾病的发生、转归及预后的差异.基因研究以第3代遗传标记——单核苷酸多态性(single nueleotide polymorphism,SNP)的研究为热点。

目的 分析ATP结合盒式蛋白转运子亚单位基因ABCA3遗传缺陷与新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的关系,从中探讨汉族人群NRDS发病的遗传机制.

方法 收集在新生儿重症监护病房住院的11例重症NRDS患儿的临床资料,采集患儿和97例无关正常对照的血样,采用PCR扩增、DNA直接测序技术对11例患儿进行ABCA3基因序列分析,对于新发现的ABCA3错义突变在97例健康对照中进行单链构象多态性检测.对1例生后13 h死亡的NRDS患儿进行肺组织光镜和电镜检测.

结果 在11例患儿中发现了3个ABCA3基因外显子遗传变异、1个剪切位点碱基变异和几个国外报道及尚未报道的ABCA3单核苷酸多态性(SNP).3个ABCA3基因外显子遗传变异分别为c.2169 G＞A (p.M723I)、c.1010 T＞G (p.V337G)、c.4972 A＞G(p.S1658G),1个剪切位点变异为Exon 30+2 T/G,发现的SNP位点包括未报道过的213 C ＞T(p.F71F)、Exon 21+ 34C/T和已报道的c.1059C＞T(p.F353F)等.1例生后12 h死亡的患儿携带c.2169G＞A纯合变异,该变异位于第17号外显子,碱基的变异导致第723位氨基酸由异亮氨酸代替蛋氨酸,97例健康对照者中未发现此变异.肺组织电镜检测显示该例肺泡Ⅱ型上皮细胞的板层小体变小、浓缩,电子致密物边集.

结论 ABCA3基因突变可能是部分临床不能解释的重症NRDS患儿的遗传学病因或遗传背景,识别NRDS患儿ABCA3基因变异情况,有助于治疗措施的选择及评价,并为开展NRDS遗传咨询和早期预防性干预提供依据.

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是成人及儿童危重病之一.从理论上推测危重足月新生儿更易发生ARDS,但少见报道.为了提高对本病的认识,现将2000年7月～2001年12月我院新生儿重症监护室(NICU)的4例足月新生儿ARDS的临床资料报道如下.

目的 总结中国大陆地区首例500 g超低出生体重儿(ELBWI)的临床特征、诊疗经验及预后,以进一步提高对ELBWI临床问题的认识及救治水平. 方法 分析我院2006年成功救治的1例出生体重500 g ELBWI的住院治疗和随访资料. 结果 该患儿共住院139 d,出院时体重2710 g,新生儿神经行为评分38分,体格、智力发育良好.随访至纠正年龄18个月,患儿体格与智力发育正常. 结论 ELBWI并发症多,正确处理新生儿呼吸窘迫综合征、慢性肺疾病,感染及早产儿视网膜病,避免坏死性小肠结肠炎、囊性脑室周围白质软化的发生,开展早期干预,是成功救治该患儿并使其健康存活的关键。

目的 探讨X线胸片对新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的诊断价值.方法 选取NRDS患儿87例,采用菲利浦Pracelx100型移动X线机床边摄片,对确诊NRDS的患儿进行记录,筛选经X线胸片复查的患儿进行整理分析.参考NRDS影像学诊断标准,根据肺野透光度减低和支气管充气征的程度对病情进行分级.结果 一级20例,二级35例,三级28例,四级4例.局限性粟粒阴影15例；肺野透光度减低60例,51例呈现毛玻璃样改变及支气管充气征；4例出现“白肺”.结论 X线胸片对NRDS的诊断、鉴别诊断及预后判断具有重要价值.

目的 探索新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的临床及X线特点.方法 收集资料完整的NRDS患者35例,对临床资料和X线图像进行综合分析.结果 根据X线征象分级,35例中Ⅰ级5例,Ⅱ级9例,Ⅲ级14例,Ⅳ级7例.合并吸入性肺炎5例,肺感染6例,肺气漏7例,肺出血4例.典型X线表现为肺野透光度降低,肺内广泛的网状、颗粒状密度增高影,并伴有多发的含气支气管像.结论 X线平片是NRDS最重要的影像诊断方法。

表面活性物质

目前批准用于新生儿RDS的肺表面活性物质有多种不同制剂，包括人工合成的(无蛋白)和天然的(来自动物肺组织)产品。目前欧洲所使用的肺表面活性物质如表所示。天然肺表面活性物质在降低肺气漏发生率和病死率方面优于人工合成制剂，因后者仅含有磷脂。一项小型试验将猪肺磷脂(固尔苏，意大利Chiesi Farmaceutici)和牛肺磷脂(贝拉康坦，美国Ross Laboratories)用于抢救治疗进行对比，发现前者能更快地改善患儿氧合。总之，固尔苏200 mg/kg较贝拉康坦100 mg/kg或固尔苏100 mg/kg在治疗RDS方面更具优势。新一代人工合成肺表面活性物质药物含有肺表面活性物质蛋白类似物，优于之前的人工合成制剂，目前正在接受临床试验评估。目前已研发出含有布地奈德的肺表面活性物质制剂，并正在接受评估以明确其中添加的激素是否能减少BPD的发生。

治 疗 推 荐

1．对RDS患儿应使用天然制备的肺表面活性物质制剂(A)。

2．早期使用肺表面活性物质策略应标准化，但是出现以下情况时应在产房开始使用肺表面活性物质，如未接受产前激素治疗的超早早产儿或者需要气管插管复苏的患儿(A)。

3．对RDS患儿应尽早开始肺表面活性物质治疗。推荐方案是当胎龄<26周患儿吸入氧浓度(FiO2)>0.30，胎龄>26周患儿FiO2>0.40时应进行治疗(B)。

4．固尔苏初始剂量200 mg/kg治疗RDS效果优于100 mg/kg固尔苏或贝拉康坦(A)。

5．考虑使用INSURE技术。对较成熟的患儿，肺表面活性物质治疗后通常就能够拔管使用CPAP或经鼻间歇正压通气(NIPPV)，但临床医生必须判断患儿是否能够耐受(B)。

6．如果存在RDS进展的迹象，如持续需氧或机械通气，则应给予第2剂，甚至是第3剂肺表面活性物质治疗(A)。

多中心前瞻性观察表面活性物质对晚期早产儿(LPI)和足月儿呼吸窘迫综合征(RDS)的临床疗效，并对其有效剂量和安全性进行评价。

猪肺磷脂注射液用于治疗LPI或足月儿RDS具有良好的短期疗效和安全性。

目的 研究盐酸氨溴索联合肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征的临床效果.

方法 将我院2007年5月至2011年9月收治的128例新生儿呼吸窘迫综合征的患儿随机分为两组,对照组64例患儿使用肺表面活性物质治疗,治疗组64例患儿加用盐酸氨溴索治疗,比较两组治疗情况.

结果 对照组患儿肺表面活性物质使用剂量为(198.5±49.3)mg、机械通气时间为(78.4±18.4)h、住院时间为(18.5±5.6)d、并发症发生率为31.3％、病死率为10.9％,治疗组患儿肺表面活性物质使用剂量为(134.1±33.6)mg、机械通气时间为(56.1±11.9)h、住院时间为(11.2±3.8)d、并发症发生率为12.5％、病死率为1.6％,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05).

结论 采用盐酸氨溴索联合肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征效果令人满意,值得临床上推广应用。

目的 探讨肺表面活性物质(PS)在新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)治疗中的应用及其效果.

方法 将60例NRDS患儿按照是否使用PS分为治疗组与对照组,分析比较其血气分析指标、吸氧时间、机械通气时间及住院时间等指标.

结果 治疗6h后,治疗组血pH值(7.41±0.11)、氧分压(PaO2) (69.8±11.9)mm Hg及二氧化碳分压(PaCO2) (48.7±11.1)mm Hg等指标均优于对照组的(7.24±0.13)、(53.3±9.8)mm Hg、(59.1±12.7)mm Hg(t =3.35、2.88、3.24,均P＜0.05)；治疗组吸氧时间(98.2±29.2)h、机械通气时间(77.6±30.4)h及住院时间(12.9±1.7)d也短于对照组的(143.9±26.5)h、(121.4±22.9)h、(17.6±2.1)d(t=4.56、5.32、4.86,均P＜0.05).

结论 在NRDS治疗中应用PS,有助于改善患儿通气和换气功能,缩短患儿吸氧时间及机械通气时间。

机械通气

目的 探讨调节呼气末正压的肺复张方法在比例辅助通气治疗呼吸窘迫综合征(RDS)早产儿中的效果。

方法 选择2012年1月至2013年6月在淮安市妇幼保健院住院的30例患有RDS且接受比例辅助通气的早产儿，采用随机数字表随机分为肺复张组和对照组(未采用肺复张)各15例。肺复张组女7例，出生胎龄(29.3±1.2)周，出生体重(1 319±97) g，开始机械通气时Silverman Anderson评分7.3±1.2，肺复张开始时吸入氧浓度(FiO2)0.54±0.12；对照组分别为6例，(29.5±1.1)周，(1 295±85) g, 6.9±1.4, 0.50±0.10。两组基线资料差异无统计学意义(P均>0.05)。肺复张的方法为每5分钟增加呼气末压力(PEEP)0.2 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，直至FiO2降低为0.25。然后PEEP开始逐步下调，根据压力–容量曲线设置确定PEEP水平和肺容量。当脉搏氧饱和度(SpO2)下降和FiO2升高时，再次增加PEEP水平直至SpO2稳定。观察2组间相关临床指标的变化。组间比较采用方差分析或t检验。

结果 肺复张组在使用肺表面活性物质次数、最低FiO2、达到最低FiO2的时间和氧气依赖天数均低于对照组[(1.1±0.3)比(1.5±0.5)次、0.29±0.05比0.39±0.06，(103±18)比(368±138) min，(7.6±1.0)比(8.8±1.3) d, P＝0.027、0.000、0.000、0.021]。肺复张过程中肺复张组的最大PEEP高于对照组[(8.4±0.8)比(6.8±0.8) cmH2O, P＝0.000]。动脉/肺泡氧分压(a/AO2)率逐渐升高(F＝37.654，P＝0.000)。吸入氧浓度逐渐降低(F＝35.681，P＝0.000)。两组均无不良事件发生。

结论 肺复张能减少RDS早产儿的肺表面活性物质使用次数、呼吸支持和氧气治疗时间。

目的 探讨高频振荡通气(HFOV)治疗重症新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)的疗效.

方法 对13例重症RDS患儿,在常频通气治疗过程中出现以下情况改为HFOV治疗:(1)吸入氧浓度≥0.8、平均气道压≥10 cm H_2O持续6 h或以上,SaO_2仍不能稳定在85%以上者;(2)X线胸片示肺透明膜病变达Ⅲ级以上,或合并有肺气漏.

结果 13例患儿改用HFOV后肤色逐渐转红,2 h内SaO_2≥90%,12 h血气分析结果显示氧分压及动脉肺泡氧分压比值明显上升,吸入氧浓度亦明显降低,与HFOV前比较差异有显著性(P＜0.05).除1例家属放弃治疗外,12例均成功撤机并存活出院.总上机时间平均为90.6 h,其中:HFOV时间平均36.5 h.并发肺炎4例,无并发颅内出血及慢性肺疾病病例.

结论 重症RDS用常频通气疗效不佳者,改用HFOV可获得一定疗效。

专家们经过详细讨论后给出了一系列推荐，涉及产前预防、产房复苏稳定、呼吸支持和肺表面活性物质治疗及支持治疗等各个方面，这些推荐在表中进行了总结。

注：RDS：呼吸窘迫综合征；CPAP：持续气道正压通气；NIPPV：经鼻间歇正压通气